洋葱假单胞菌天然对常用的大多数抗生素耐药。它对第一代和第二代头孢菌素及传统的抗假单胞菌青霉素，如替卡西林(ticarcillin)耐药。最近一研究提示：从37例洋葱假单胞菌肺炎呼吸道中培养出的细菌体外药敏试验均对下列抗生素耐药：哌拉西林(piperacillin)，头孢替安(cefotiam)，头孢哌酮/舒巴坦，拉氧头孢(latamoxef)，阿米卡星(amikacin)，妥布霉素(tobramycin)，氧氟沙星(ofloxacin)，亚胺配南(伊米配能,imipenem)，头孢唑南。头孢他啶(头孢噻甲羧肟)对84.7%的菌株有效，米诺环素(minocycline)对63.5%的菌株有效。另一研究则提示：早期选择性静脉应用妥布霉素、头孢他啶(头孢噻甲羧肟)、氯霉素、磺胺甲噁唑可能有效，亦可雾化吸入妥布霉素。晚近研制的新药美罗培南(meropenem)和喹诺酮类药物PD127391可能成为新的抗洋葱假单胞菌药物。

也有专家指出：尽管洋葱假单胞菌体外药敏试验对大多数抗生素耐药，联合化疗(如氨基甙类抗生素和β-内酰胺类抗生素合用)仍可能有效。这是因为：第1，体外抗生素敏感性不能代表肺内炎症反应时的内环境情况。换句话说，体内反应可能是抗生素的综合作用。第2，现在用于洋葱假单胞菌的抗生素敏感试验可能不适当，该菌比铜绿假单胞菌生长慢，30℃时易生长。也可能洋葱假单胞菌的大量生长会影响其他菌的辨别，如金黄色葡萄球菌和流感嗜血杆菌。